三溴氧磷在重排法合成苯基环丙胺中的表现
重排法合成苯基环丙胺是现在经常使用的一种方法,下面给大家介绍一下三溴氧磷在重排法合成苯基环丙胺中的表现。
化合物1和化合物2是合成原料药的两个关键中间体,化合物3通过snar反应的聚集路线得到,然后通过氢化去除苄基得到API,化合物1的合成很困难,在初始阶段,采用头脑风暴法比较了四种合成苯环丙胺的方法,包括库林科维奇法、改进的库林科维奇法和霍夫曼重排法。
当时,选择了改进的kulinkovich方法(从芳腈18制备环丙胺34),并为早期药物研究提供了5kg API。然而,改进的库林科维奇法存在反应条件苛刻、试剂昂贵、产率低等缺点,控制了其较好的实际应用。实践研究证明,放弃霍夫曼重排的实际应用效果更好。
kulinkovich法合成苯基环丙胺。接下来,让我们了解通过霍夫曼重排路线制备苯基环丙胺1。Hofmann重排法制备苯基环丙胺1,以化合物5为底物取代保护基得到化合物6;化合物6和1,3,2-二氧偶氮噻吩-2,2-二氧化物在氢氧化钠作用下进行亚甲基烷基化,得到环丙基腈;经典的过氧化氢和碳酸钾氧化氰基得到伯酰胺4,通过Hofmann氧化重排得到化合物1。另一个侧链化合物2的合成也得到了改进,改进路线,化合物8用NIS碘化得到化合物9,然后通过ullamn与化合物10反应得到化合物11,酸环闭合,得到化合物12。
在三溴氧磷的作用下,内酰胺溴化和酰氯法合成酰胺,得到化合物2,化合物12通过四个步骤得到:早期路线,用化合物9得到甲酯,然后用Buchwald法引入氨基,然后与溴代乙酰腈反应得到,后期用草酰溴封闭得到。
五步反应也需要钯催化,效率明显低于上述四步反应路线;同时,该路线后期需要加氢脱溴,因此化合物1和化合物2的合成较原路线有所改进。特别是化合物1的合成由改进的库林科维奇法改为霍夫曼重排法,具有较强的实际应用价值,另一侧链2的合成由5步改为4步,不使用钯催化的Buchwald反应,条件更温和,以上是三溴氧磷在重排法合成苯基环丙胺中的表现。
理论可以指导实验,而不是决定实验。我们根据文献研究设计实验,但有时实验结果并不理想,有时可能会怀疑实验实施中存在问题,事实上,这个想法是武断的。即使某些结构分子在电子效应和空间位阻方面没有明显的差异,也不能因为结构上的微小差异而重复实验。
上一条: 卤化环氧丙烷为环氧溴丙烷
下一条: 烯丙基化合物烯丙基溴在实验中的表现